Megjelent a Természet Világa 2004. évi szeptemberi számában
Lehetnek-e ellenségeink saját fehérjéink?
Írta: Posta Edit (2004)
Mentor: Dr. Módis László, egyetemi tanár, DEOEC Anatómiai, Szövet-, és Fejlödéstani Intézet
Az immunrendszer alkotóelemei
Az immunrendszer funkciója a külsõ antigének (például fertõzõ ágensek, fehérjék) eltávolítása illetve a tumorsejtek elpusztítása, amennyiben azok nem termelnek maguk köré fibrinburkot. Ezt a feladatot a nyirokrendszer sejtjei és az általuk termelt kémiai anyagok (ellenanyagok, citokinek és a komplement) látják el.
A nyiroksejtek csontvelõi õssejtekbõl alakulnak ki, az egyik típus progenitor sejtjei a csecsemõmirigybe (thymus) vándorolnak, ott érnek meg. Ezeket T–lymphocytáknak nevezzük, melyeknek több fajtája is van. Megkülönböztetünk funkció szerint helper (segítõ), citotoxikus, és szupresszor T–sejteket. Ezeken a fajtákon belül is megkülönböztetünk különbözõ altípusokat, ezeket 1–es és 2–es számmal jelöljük (például Th1).
A T-sejtek sejtmembránján található receptorok (TCR) lehetnek α/β vagy γ/δ típusúak, ezek egyértelmûen meghatározzák a T-sejtek tulajdonságait.
A T–lymphocyták a thymusba érve megérnek, majd differenciálódnak és kiválogatódnak a következõ módon: vérlemezkéink és minden magvas sejtünk felszínén megtalálható az MHC I (major histocompatibility complex), magyarul a „fõ hisztokompatibilitási komplex”, ezt emberben a HLA–A–B–C gének kódolják, és ezek a molekulák vesznek részt a vírussal fertõzött sejtek és a daganatos sejtek eliminálásában. Ennek alapján ismerik fel a T–sejtek az antigéneket. Amelyik T–sejt a thymusban rosszul ismeri fel a saját MHC I–et, az programozott sejthalállal elpusztul. Azok a T–lymphocyták maradnak életben, amelyek nem autoreaktívak. Az MHC I. prezentálja az antigént a CD8+[1]T–sejteknek.
Az emberben megtalálható még az MHC II is, ami az antigént bemutató sejtek (antigen presenting cells: APC) felszínén találhatók. Idegen fehérjék bemutatásában vesznek részt. APC–k a macrophagok, amik a csontvelõben keletkezett a vérben keringõ monocytákból differenciálódnak különbözõ szövetekben, miután a monocyták a kis erek falán elhagyják a keringést, valamint az interdigitáló és a folliculáris dendritikus sejtek. Az MHC II. bemutatja az antigént a CD4+ T–sejteknek.
A nyiroksejtek másik típusai a B–lymphocyták, melyek a nyiroktüszõkben érnek meg és differenciálódnak a csíracentrum–reakció során. A nyiroktüszõk elõfordulnak a nyirokcsomókban, a mandulákban és a bõrben.
Az elsõdleges (primer) nyiroktüszõkben elõször még kis lymphocytaként fordulnak elõ. Kis lymphocytákról akkor beszélünk, ha a B-sejt még nem találkozott antigénnel, tehát még naív. Ha antigén kerül a nyiroktüszõbe, az beindítja a csíracentrum–reakciót. Az antigén bemutató sejtek prezentálják az antigént a helper T–sejteknek, azok bemutatják a nyiroktüszõben lévõ kis lymphocytáknak, majd azok nagyobb méretû centrocytákká fejlõdnek. A nyiroktüszõ átmérõje megnõ, a primer folliculus lesz a szekunder nyiroktüszõ köpenye, a belül lévõ centrocyták folyamatosan osztódnak. Ha nem helper T–sejt mutatja be az antigént a kis lymphocytáknak, akkor az antigén bemutatás a nyiroktüszõben lévõ folliculáris dendritikus sejtekre hárul, amelyek feladata az antigének megkötése és bemutatása a kis lymphocytáknak. Amelyik B-sejt erõsebben köti meg az adott antigént, azok tovább differenciálódnak, a többiek programozott sejthalállal elpusztulnak. A B–sejtekbõl végül memóriasejtek és plazmasejtek alakulnak ki, amelyek antitesteket (ellenanyagokat) termelnek, így õk a humorális immunválaszban játszanak szerepet. Az antitestek olyan ipszilon alakú molekulák, amelyek 2 könnyû, és 2 nehéz fehérjeláncból állnak. Több osztályuk is van.
A már említett két sejttípuson kívül a nyirok– és immunrendszernek számos sejtes alkotója van, ilyenek a hízósejtek, a falósejtek, az interdigitáló dendritikus sejtek, és a természetes ölõsejtek (NK–sejtek: natural killer cell), illetve a granulocyták és a monocyták.
Az autoimmun betegségek molekuláris és élettani háttere
Az immunrendszer mûködését különbözõ genetikai és kémiai folyamatok szabályozzák. Alapvetõ szerep jut a B– (BCR) és T–sejt (TCR) receptoroknak, valamint azok hipervariábilis szakaszainak. Elõször Niels Jerne, egy híres XX. századi immunológus 1973–ban fogalmazta meg a további immunológiai kutatásokra nagy hatású elméletét az idiotípus–anti–idiotípus hálózatról, amit Jerne-féle hálózatnak is neveznek. A szervezetben a receptorok variábilis szakaszaival (CDR) szemben nem alakul ki tolerancia, ellentétben az antitest többi konzervatív részeivel. Ezért megfelelõ anti–antitestek fognak létrejönni, amelyek hasonlóságot mutatnak az eredeti antigénnel. Szerepérõl megoszlanak a vélemények, szerepe van az immunválasz szabályozásában, és nagy jelentõsége van az immunmemória kialakításában. Bizonyítékok állnak rendelkezésre az idiotípus–specifikus Th–sejtek létezésrõl, és az idiotípus keresztreakcióknak szerepe lehet egyes autoimmun betegségekben. Ez arra is magyarázatot ad, hogy egy autoimmun pajzsmirigybetegségben, a Basedow-kórban, a TSH elleni anti–idiotípus antitest TSH-szerûen viselkedik és kötõdik a TSH–receptorhoz. Az autoimmun betegségek hullámzó lefolyását az autoantitest elleni antitestek okozzák, mivel a javuló vagy a tünetmentes fázisban ezek az anti–autoantitestek felszaporodnak. Ez a Jerne-féle hálózat még nagyon sok megválaszolatlan kérdésre fogja megadni a választ az autoimmunitás kezelésével kapcsolatban is.
Ez az idiotípus–anti–idiotípus hálózat egy nagy rendszer része, amelynek fõ feladata a saját életfontosságú antigénekkel specifikus aktív, szabályozott immunválasz kialakítása és fenntartása. Ezt centrális immunrendszernek nevezték el. Az önszabályozás jellemzi, és a szervezet alapvetõ fontosságú antigénjeit ismeri fel, így megjelenik a saját antigének között, ami létfontosságú.
Tehát az immunrendszer a saját struktúrák védelmében, velük szemben egy alacsony affinitású, veszélytelen immunválaszt indít, míg a kórokozókkal szemben egy intenzív, agresszív és hatékony „akciót”. Ennek oka, hogy ha egy baktérium megtámadja a szervezetet, az ugyanúgy hordozza azokat a konzervatív komponenseket, amelyek bennünk is megtalálhatók. Így oly módon távolítja el a fertõzõ ágenst, hogy nem veszélyezteti a legfontosabb biológiai struktúrákat.
Az egészséges szervezetben nem azért nem lép fel autoimmun betegség, mert nincsenek benne autoreaktív folyamatok, hanem éppen azért, mert vannak benne, de kisebb intenzitásúak, éppen ezért a legalapvetõbb rendszerek védelmét biztosítja. A természetes autoimmunitás egyáltalán nem kóros jelenség, hanem a jól mûködõ immunrendszer fontos jellemzõje.
Az autoimmun betegségek lehetséges okai
Az autoimmun betegség azért alakul ki, mert valamilyen ok folytán felborul ez az önszabályozó folyamat, zavar keletkezik a centrális immunrendszerben. Ennek következtében részlegesen vagy teljesen zavart szenved az immuntolerancia. Ezek az okok külön–külön vagy együttesen is elõfordulhatnak, ezeket szeretném felsorolni a következõkben. (Az autoimmun betegségeket elõidézõ tényezõkrõl az összefoglaló táblázatot lásd az 1. számú mellékletben).
Közrejátszhatnak genetikai tényezõk, ilyen az egyik HLA–allél, a HLA–B27, melynek jelenléte jelentõsen megnöveli az autoimmun betegségek kialakulásnak kockázatát. Ilyen HLA–B27 allotípusú egyének körülbelül nyolc százalékban fordulnak elõ a fehér bõrû, így a magyar népességben is. Az MHC I. molekula sejten belüli transzportjának zavara miatt nem kerül elegendõ HLA–B27 lánc a sejt felszínére, hanem annak belsejében marad. Ezért a sejt lebontja a B27 láncot, emiatt a sejtfelszínre már immunogén peptidként kerülnek ki, ennek következményeként autoimmun jellegû reakciók alakulhatnak ki. Mivel kevesebb a sejtfelszíni MHC–I. molekulák száma, ezért a T–sejtek kiválogatódása a csecsemõmirigyben nem megy végbe tökéletesen. Ezzel is kóros autoimmun folyamatokat idéz elõ.
Egyes mikrobák MHC–mimikrije is kiváltó ok lehet. Az MHC csökkentheti is a betegség elõfordulását. A Fas–gén gátoltsága miatt az autoreaktív T–sejtek programozott sejthalála elmarad, legalábbis nem megy végbe tökéletesen, emiatt azok a szervezetben maradnak. z autoantitesteket termelõ B–sejtek a Th-sejtek „tévedése” miatt aktiválódnak. A Th2–sejtek hiányában fokozódhat az autoimmunitás kialakulásnak a veszélye, mivel ekkor a Th1–sejtek nem gátlódnak. Különbözõ szuperantigének esetében megnõhet a kockázat, mivel egyes kórokozók a „self–reaktive” T–sejteket is aktiválják.
Okozhatják még különbözõ komplementhiányok, például SLE–s (systhemás lupus erythematosus) betegek 40%–ában hiányzik a C2, amely a fehér bõrû populáció egyik leggyakoribb komplementhiánya 1: 10000 arányban fordul elõ.
Nagyon fontosak a hõsokkfehérjék, mint lehetséges elõidézõ tényezõk. Ez a fajta immunválasz úgy keletkezik, hogy a szervezet fehérjéinek bizonyos részletei hasonlítanak a bakteriális hõsokkfehérjékhez, ezért az immunrendszer megtámadja a saját fehérjéit is. A következmény: autoimmun betegség.
E tényezõk mellett ne feledkezzünk el az autoimmun betegségekben szenvedõk között a nõi dominanciáról, amelynek okai lehetnek az ösztrogének és a magzatból átkerült, az anya szervezetében maradt sejtek, amelyek idegennek tekintik az anyai fehérjéket.
Akkor is kialakulhat autoimmun betegség, ha olyan szervünk vagy szövetünk sérül, ami soha nem érintkezett még az immunrendszerrel és a sérülés következtében kapcsolatba kerül vele. Ilyen a szemben a szemlencse és valamennyi porcszövetünk is Mivel a szervezet, születésünk elõtt sem találkozott ezen anyagokkal (így nem alakult ki tolerancia), ez autoimmun reakciót indít ellenük. Kialakulásukhoz hozzájárulhat még az életkor is, mivel a kor elõre haladtával egyre jobban fokozódnak a lymphocyta–szelekció szabályozásának hibái.
Az autoimmun betegségek általános jellemzõi
Az autoimmun kórképeknek négy általános jellegzetességük van, melyek sok tényezõ által együttesen befolyásolt folyamatok. Ezeket az elõzõ fejezetben ismertettem, hangsúlyozva, hogy ezeknek bármilyen kombinációja elõfordulhat.
a) Megjelenhetnek szisztémás (pl. SLE, kevert kötõszöveti betegség) vagy szervspecifikus formában (IDDM: autoimmun diabetes), többféle immunológiai abnormalitás eredményeként.
b) Jellemzõek a szövetekben lerakódott immunkomplexek, vagy keringõ autoantitestek jelenléte, emelkedett γ–globulin–, illetve csökkent C3–szint. A C3 egy antigén elleni komplement aktivációban létrejövõ fehérje, aminek központi jelentõsége van a membránkárosító komplex (membran attack complex: MAC) kialakításában.
c) A betegségekre jellemzõ még a hullámzó lefolyás.
d) A kortikoszteroid kezelésre a betegek jól reagálnak.
A különbözõ autoimmun betegségek tünetei és kórjóslatok
Elõször néhány, gyakrabban elõforduló szervspecifikus autoimmun megbetegedésrõl szeretnék szólni.
Ilyen például az 1. típusúnak vagy inzulinfüggõnek nevezett cukorbetegség (IDDM: inzulindependens diabétesz mellitusz) is. A megbetegedettek majdnem minden esetben fiatalabbak 30 évnél. Az ilyen cukorbetegek inzulinból a szükségesnél kevesebbet vagy egyáltalán nem termelnek, amiatt, hogy a hasnyálmirigyben az inzulintermelõ sejtek (bétasejtek) általában több mint 90%–ban elroncsolódnak a kóros immunválasz következtében. Emiatt az inzulinhiány jelentõs.
Az IDDM–ben megbetegedettek vérében ki lehet mutatni a bétasejt-ellenes antitesteket. Az autoimmun megbetegedések között a szisztémás formák igen gyakoriak. Ilyen kórkép a reumatoid artritisz is, amely az egyik leggyakoribb ilyen betegség. Okai között a már fent felsoroltak szerepelnek, de meg kell említenünk egy speciális okot. Említettem, hogy a porcszövet nem találkozik egy egészséges emberben az immunrendszerrel, ha ez megtörténik autoimmun reakció indul be ellene. Mégis melyik alkotóeleme ellen fog autoantitesteket termelni a szervezet? Egy volt debreceni kutató, Glant Tibor bizonyította be, hogy a porcszövet sejtközötti állományában jelen levõ proteoglycan, az aggrecan ellen indul be a reakció. Az aggrecan, mint minden proteoglycan egy tengely fehérjébõl és hozzá kapcsolódó szénhidrát polimerekbõl (glycosaminoglycanokból) áll. Egy nagy molekulatömegû glycosaminoglycan, a hyaluronsav sok aggrecan molekulát kapcsol össze a porc sejtközötti állományában. Ez az erõsen hidratált komplex biztosítja a porc rugalmasságát és teherbíró képességét, és kitölti a II. típusú kollagénbõl felépülõ kollagénrostok közötti teret a porcszövet sejtközötti állományában. Ezt az okot úgy mutatta ki, hogy egereket immunizált aggrecannal, ezután rövidesen az egerekben reumatoid artritiszes tünetek mutatkoztak.
Ebben a betegségben az immunrendszer megtámadhatja az izületeket bélelõ és kipárnázó szövetet is, emiatt az izület egy idõ után lepusztul és az izületen belül hegképzõdéshez vezet. Társulhat ehhez érgyulladás, szemgyulladás és Sjögren–szindróma is.
Másik gyakoribb szisztémás megbetegedés a szisztémás lupus erythematosus (SLE), ami izületek, inak és más kötõszövetek gyulladásával jár. Az SLE–ben szenvedõk 90%–a 17 és 30 év közötti fiatal nõ. Ebben a betegségben a legtöbb és legváltozatosabb autoantitest repertoár jön létre, ez eltérõ súlyosságú tüneteket eredményezhet.
Idült, gyulladásos autoimmun kórkép a Sjögren–szindróma, amelynek pontos oka nem igazán ismert. A külsõ elválasztású mirigyekbe autoreaktív lymphocyták és autoantitestek jutnak be, ezzel károsítják õket, ezért a nyálkahártyák kiszáradásához vezet, ami hajlamosít a légúti megbetegedésekre is. A szem kiszáradása miatt a szaruhártya káros
károsodhat.
Befejezés
Remélem, hogy hamarosan nagy elõrelépések történnek az autoimmun betegek gyógyításában és társadalmi elfogadottságukban. Helyzetük ma Magyarországon és az egész világon nem könnyû, hiszen e betegségek hirtelen fellángolásukkor embereket tehetnek rokkanttá, ezzel akadályozzák õket a normális, eddig megszokott, és mások által elfogadott, természetes életvitelükben.
Szervezetünkben olyan erõk munkálkodnak, melyek egyfelõl csodálatosak, hiszen megóvnak minket a fertõzésektõl, a rákos sejtek elszaporodásától, ugyanakkor másfelõl a saját immunrendszer – szerencsére nem túl gyakran – veszélyes is tud lenni, és hatalmas szenvedéseket tud okozni. Hiszem, és tudom, hogy hamarosan megtaláljuk azt a megoldást, amivel véglegesen meg lehet gyógyítani ezeket a betegeket, de ehhez nagyon kitartó kutatásra és nem mellékesen sok pénzre is szükség van. Úgy gondolom, ha valakit gyógyultan láthatunk viszont, akkor a kutatás, a kitartás, az abba beleölt idõ és milliók, teljes mértékig megtérülnek.
1. sz. melléklet
Az autoimmun betegségek elõidézõ tényezõi[1]
...
[1] Ezek a tényezõk külön–külön, de legtöbbször különbözõ kombinációkban eredményezik az autoimmun megbetegedések kialakulását.
2. sz. melléklet
A stresszfehérjék és egyes autoimmun betegségek közti összefüggések
|
Hõsokk-fehérje antigén |
Megtámadott saját antigén |
Betegség neve |
|
Hsp90 |
Nincs adat |
Lupus erythematosus |
|
Hsp70 |
Kollagén |
Reumatoid artritisz |
|
Hsp70 |
Glutaminsav dekarboxiláz |
Inzulin-függõ diabétesz mellitusz |
1 A szklerózis multiplexben is bizonyított a stresszfehérjékkel való kapcsolat.
2 Hsp: angol rövidítés, magyarul hõsokk fehérjét jelent, a stresszfehérjék bizonyos típusai tartoznak ide
1. kép: Reumatoid arthritiszes beteg kézfeje. Figyeljük meg az izületek duzzadtságát, deformáltságát és a bõr fényességét!
Felhasznált irodalom
Csermely Péter: Stresszfehérjék Vince Kiadó, Budapest, 2001
Falus András: Adj király katonát! Vince Kiadó, Budapest, 1999
Falus András: Az immunológia molekuláris és élettani alapjai, Semmelweis Kiadó, Budapest, 2001
Gergely Péter: Klinikai immunológia, Medintel, Budapest, 1997
Halmos Tamás: A cukorbetegség tünetegyüttese, Természet Világa, 2000/1, Orvostudományi Különszám 40-44. oldal
MSD Orvosi Kézikönyv a családban, Szerkesztette: Robert Berkow, Melania Kiadó, Budapest, 1998
Röhlich Pál: Szövettan, Semmelweiss Egyetem Képzéskutató, Oktatástechnológiai és Dokumentációs Központ, Budapest, 2002
Szegedi Gyula – Zeher Margit – Bakó Gyula: Klinikai immunológia, Springer Kiadó, Budapest, 1999
Szegedi Gyula: A patológiás autoimmunitásról mint az immunológia igazi kihívójáról, Magyar Tudomány 2003/4 488–497.
